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TRAITEMENTS de la MALADIE de CASTLEMAN


Traitement selon le type de Maladie de Castleman
 
MC Unicentrique
 
  Le traitement chirurgical reste le traitement de référence lorsqu’il permet une exérèse complète de la lésion. Le taux de rechute après exérèse d’une adénopathie unique avec une histologie hyaline-vasculaire est quasiment nul. Il persiste une incertitude lorsque la lésion comporte plusieurs adénopathies dans la même aire ganglionnaire ou lorsque l’histologie est de type plasmocytaire. Une atteinte viscérale unique relève de la même stratégie. En cas d’exérèse d’une masse principale, l’involution secondaire de petites adénopathies satellites est possible.
  Lorsque l’exérèse n’est pas envisageable ou jugée trop invasive du fait de la localisation, de l’atteinte par contiguïté de structures vitales ou du caractère hémorragique de la lésion, la question de la réduction tumorale se pose. Celle-ci peut faire appel à une chirurgie de « debulking », une embolisation de la tumeur ou à un traitement à visée réductrice. Aucun traitement n’a clairement fait la preuve de son efficacité dans ce contexte mais les corticoïdes, le rituximab , les anticorps ciblant l’axe IL6 (tocilizumab, siltuximab et le cyclophosphamide ont pu être utilisés avec des réponses variables mais parfois intéressantes. Dans certains cas, la réduction tumorale permet de reconsidérer la chirurgie d’exérèse dans un contexte moins invasif.
  La radiothérapie localisée est une alternative, ou un complément, possible à la chirurgie. Les doses le plus fréquemment utilisées sont de l’ordre de 40-45 Gy mais des doses plus faibles de l’ordre de 30-35 Gy sont probablement envisageables. Les résultats sont assez bons mais la toxicité à court et long terme limite les indications, en particulier dans certaines localisations et chez les patients jeunes.
  L’abstention et la simple surveillance peuvent être également envisagées lorsque le patient est asymptomatique ou après une phase de réduction tumorale. Peu d’informations disponibles sur cette stratégie mais quelques observations de patients suivis plus de 10 ans sans progression ni symptômes.

MC Multicentrique idiopathique
 
  Le traitement de cette forme clinique n’est pas codifié. Néanmoins, deux médicaments ciblant l’axe IL6 / IL6 récepteur disposent d’une AMM spécifique dans cette indication : le tocilizumab au Japon et le siltuximab aux Etats-Unis et en Europe. Ces deux traitements représentent à l’heure actuelle la première ligne thérapeutique des iMCD symptomatiques et inflammatoires.
  Le tocilizumab, anticorps monoclonal anti-IL6, permet d’obtenir une réponse rapide et complète sur les signes généraux et le syndrome inflammatoire. Les taux de réponse sont > 80%. La réponse est plus souvent incomplète en ce qui concerne le syndrome tumoral et l’hypergammaglobulinémie. La posologie habituelle est de 8 mg/kg IV tous les 15 jours. La forme sous-cutanée peut être utilisée en relais ou alternative à la posologie de 162 mg hebdomadaire. Il s’agit d’un traitement suspensif dont la durée n’est pas codifiée. Après au moins 6 mois de contrôle de la maladie, un espacement des doses et même une suspension peuvent être envisagées.
  Le siltuximab, anticorps monoclonal anti-IL6 Récepteur, a montré son efficacité dans une étude prospective où les patients pouvaient également recevoir des corticoïdes. Les taux de réponse semblent similaires à ceux observés avec le tocilizumab. La posologie recommandée est de 11 mg/kg IV toutes les 3 semaines. Ce traitement reste suspensif, mais un espacement des doses et même une suspension peuvent également être envisagées. Le taux de rechute à l’arrêt du traitement reste important.
Les corticoïdes peuvent contrôler le syndrome inflammatoire mais de fortes doses sont souvent nécessaires et l’utilisation prolongée expose à des complications. Certains patients peuvent néanmoins bénéficier d’une faible corticothérapie pour maintenir une rémission. Ce traitement est plutôt à envisager dans des formes peu symptomatiques, lorsqu’une complication associée l’exige, ou en association.
  Le rituximab peut être proposé dans des formes peu sévère et en particulier peu inflammatoires. Le taux de réponse, souvent incomplète, pourrait se situer autour de 50%. C’est le schéma classique de type 4 cycles à 375 mg/m2 IV hebdomadaire qui a été le plus souvent utilisé.
  En seconde ligne, le traitement fait appel aux immunomodulateurs/ immunosuppresseurs ou à la chimiothérapie.
- L’anakinra, antagoniste du récepteur à l’IL1β, a permis d’obtenir des réponses, le plus souvent partielles.
- Le thalidomide, inhibant la production de cytokines pro-inflammatoires et du VEGF, s’est montré efficace dans quelques cas.
- La ciclosporine, l’interféron α et l’acide tout-trans-rétinoïque ont également été proposés.
- Le sirolimus, inhibiteur de m-TOR, est peut-être un traitement intéressant et devrait être évalué prochainement.
  Les chimiothérapies utilisées dérivent de protocoles utilisés dans les lymphomes ou les hémopathies plasmocytaires. Les médicaments les plus souvent utilisés en monothérapie sont le cyclophosphamide, l’etoposide et le bortezomib. Des combinaisons de type CHOP ou R-CHOP ont été proposées et certains patients ont même été traités par auto-greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Les éléments disponibles dans la litérature ne permettent pas pour le moment de valider ces schémas intensifs en dehors des situations de résistance ou d’échappement aux traitements classiques ou immunomodulateurs.

MC Multicentrique HHV8+ non associée à l’infection HIV
 
  Nous ne disposons pas de données thérapeutiques spécifiques à cette population. Les propositions sont donc des extrapolations des données obtenues dans la population infectée par le HIV. Les deux formes cliniques sont superposables et les quelques informations disponibles semblent valider cette approche.
  Les corticoïdes, bien que capables d’améliorer la situation pour quelques jours, sont à éviter compte tenu du risque d’apparition ou d’aggravation d’une maladie de Kaposi.
  Le rituximab est donc le traitement de première ligne (cf infra). C’est le schéma classique de type 4 cycles à 375 mg/m2 IV hebdomadaire qui est le plus souvent utilisé. Ce traitement, outre le risque infectieux, expose à deux complications qu’il faut prendre en compte : le risque de poussée (flare) inflammatoire pendant le traitement et le risque d’aggravation d’une maladie de Kaposi.
- En l’absence de Kaposi évolutif, le traitement par rituximab peut être précédé et accompagné par de l’etoposide. L’etoposide peut être utilisé, comme premier traitement, sous forme d’une perfusion de 150 mg/m2 IV, renouvelable éventuellement 10 à 15 jours plus tard pour contrôler la maladie et faire régresser les symptômes généraux et inflammatoires. Associé au rituximab le lendemain de chacune des 4 perfusions, sous forme orale (70-100 mg/m2), il permet d’éviter l’effet de « flare ».
- Dans un contexte de maladie de Kaposi évolutive, l’etoposide peut être utilisé en traitement d’attaque avant de passer à une association rituximab / doxorubicine liposomale (20 mg/m2) toutes les 3 semaines pour 4 cycles.
En cas d’échec, d’autres chimiothérapies peuvent être proposées, éventuellement associées au rituximab en l’absence de maladie de Kaposi évolutive.
  Le valganciclovir, à la dose de 900 mg x 2 per os pendant 7 jours toutes les 3 semaines a également été proposé pour contrôler, au moins partiellement, la réplication HHV8.
  D’autres options, comme le thalidomide, le bortezomib ou l’interféron α ne semblent donner qu’un faible taux de rémission.

MC Multicentrique HHV8+ associée à l’infection HIV
 
  Dans le contexte de l’infection HIV, le traitement repose sur les mêmes bases mais doit, en plus de l’évaluation d’une éventuelle maladie de Kaposi clinique, prendre en compte le contrôle de la réplication virale (évalué sur la charge virale plasmatique) et la sévérité du déficit immunitaire (évaluée sur le taux de lymphocytes CD4+).
  Dans un contexte d’urgence ou d’initiation de traitement sur une maladie très symptomatique, l’etoposide reste le meilleur traitement de toute première ligne et doit être préféré aux corticoïdes, en particulier lorsqu’il existe une maladie de Kaposi clinique.
  En l’absence de Kaposi évolutif et dans un contexte d’infection HIV traitée et contrôlée avec un taux de lymphocytes CD4+ > 100/mm3, le traitement repose sur le schéma R-VP16 (rituximab/etoposide) 4 cycles hebdomadaires (cf supra).
  En l’absence de Kaposi évolutif mais dans un contexte d’infection HIV non contrôlée ou avec un taux de lymphocytes CD4+ < 100/mm3, le traitement associe l’etoposide qui peut être utilisé per os sur un rythme hebdomadaire (70-100 mg/m2) et l’introduction ou optimisation du traitement antirétroviral. Dès lors que la charge virale est contrôlée et le taux de lymphocytes CD4+ > 100/mm3, il est possible de proposer le schéma R-VP16. Chez certains patients qui étaient naïfs de traitement antirétroviral au diagnostic de Castleman, il est possible, après contrôle de l’infection HIV, de suspendre l’etoposide sans observer de rechute du Castleman. L’intérêt de proposer néanmoins un traitement par rituximab serait de diminuer le risque de lymphome dans cette population.
  Chez un patient présentant une maladie de Kaposi évolutive mais un contexte immuno-virologique satisfaisant, le traitement associe rituximab et doxorubicine liposomale (cf supra). Lorsque l’infection HIV n’est pas contrôlée ou le taux de lymphocytes CD4+ < 100/mm3, on préférera une association etoposide / doxorubicine liposomale associée à l’introduction ou l’optimisation du traitement antirétroviral.